近日，国际血液病领域权威期刊《Leukemia》(中科院1区Top)在线发表了东南大学附属中大医院血液内科葛峥教授团队的一项最新原创性研究成果，发现代谢重编程与急性淋巴细胞白血病治疗耐药的关键新机制，在国际上首次提出应用CK2抑制剂CX-4945通过转录抑制糖酵解关键基因逆转耐药的治疗新策略。
葛峥教授是本研究论文的最后通讯作者，美国俄亥俄州立大学宋春华教授为本文共同通讯作者，东南大学医学院临床专业型博士研究生张林垚和东南大学附属中大医院寿南博士后韩旗医生为本文第一作者。该研究受到国家自然科学基金面上项目、江苏省重点研发项目、江苏省卫生健康委重点项目以及中国博士后面上项目、江苏省卓越博士后人才项目等资助。
急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种发生在B细胞或T细胞系的未成熟淋巴细胞的血液系统高度恶性肿瘤。费城染色体（Ph）阳性ALL（Ph+ALL）的特征是存在[t(9;22)(q34;q11)]染色体易位，即形成BCR::ABL1融合蛋白，约3–5%的儿童ALL及20–30%的成人ALL患者存在此特征。而Ph+ALL亚型急性白血病治疗耐药，一直是国际上面临的瓶颈问题和临床挑战。
在临床治疗中，传统化学治疗对成人Ph+ ALL疗效有限。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）虽然显著提升了Ph+ ALL患者的生存率，但即使是三代TKI仍无法消除耐药和复发风险，尤其高危患者。针对TKI耐药的Ph+ ALL，临床治疗选择有限，主要包括CAR-T、双特异性抗体以及造血干细胞移植。但是有报道伴有IKZF1基因缺失（Ik6+）Ph+ALL对CAR-T、造血干细胞移植效果均不理想。实际临床中发现，伴有IKZF1基因缺失（Ik6+）的Ph+ ALL患者，在接受第三代TKI和CD19/CD3 双特异性抗体贝林妥欧单抗治疗后6个月复发，耐药难治，短期内死亡。由此可见，伴有IKZF1基因缺失（Ik6+）Ph+ALL对TKIs的耐药问题亟待解决。
研究团队发现，Ik6+Ph+ALL对TKI敏感性低，与不表达Ik6的细胞相比，表达Ik6的SUP-B15细胞及来自Ik6+Ph+ALL患者的原代细胞对一代和三代TKIs敏感性均有所降低。
为攻克这一难题，团队构建了Ik6+Ph+ALL对TKI耐药病人原代细胞的体外和体内动物研究模型。研究发现，在IKZF1基因缺失（Ik6+）Ph+ALL病人来源PDX小鼠模型中，TKIs（一代和三代）与CK2抑制剂CX-4945联用显著延长了生存期并降低了白血病负荷，这一结果提示，CX-4945联合TKI，可增强TKI药物敏感性，克服耐药。
进一步探索中，团队找到与耐药相关的糖酵解途径关键基因GLUT1。研究表明，CX-4945通过抑制GLUT1转录活性和糖酵解代谢重编程机制，可显著增强TKIs敏感性，克服耐药。
该研究工作是葛峥教授团队继2025年3月在《Blood》发表原创性研究成果后，在急性淋巴细胞白血病耐药研究方面的又一项重要成果。这些系列性研究再次体现了葛峥教授团队近年来在国际血液病学领域坚持“临床-基础-转化-临床”的研究路径。
据悉，2025年11月，葛峥教授牵头186家单位成立了江苏省难治复发白血病诊疗协作组(Jiangsu Alliance for Refractory/Relapsed Leukemia, JARL），以临床瓶颈问题为导向，聚焦前沿，推动医产学研交叉融合。同年12月，东南大学附属中大医院血液内科获批江苏省血液区域医疗中心，未来有望通过更多原创性和引领性工作，为开创难治复发白血病治疗新格局贡献力量。（编辑王倩 校对刘敏 编审程守勤） |
